| セロトニントランスポーター遺伝子多型を考慮したParoxetine・Fluvoxamine無作為群間比較試験
加藤正樹1）、分野正貴1）、奥川学1）、永田昌弘3）、延原健二1）、越智友子1）、池永有香2）、福田剛史2）、福田和大2）、東純一2）、木下利彦1）
1） 関西医科大学附属病院精神神経科、2） 大阪大学大学院薬学研究科臨床薬効解析学分野、3） 市立岸和田市民病院精神神経科
[目的] Serotonin Selective Reuptake Inhibiter (SSRI) がうつ病治療に多大な貢献をもたらしていることは多くの人が認めるところとなっている。しかし、本邦で使用されているParoxetine（PAR）およびFluvoxamine（FLV）の治療効果を比較検討した報告はない。一方で、最近の薬理遺伝学的な研究の進歩により、SSRIの臨床反応性に遺伝子的な因子の関与が指摘されている。SSRIの代謝酵素であるCYP2D6遺伝子多型やSSRIの作用点であるセロトニントランスポーター遺伝子多型（5HTTLPR）がその代表的な候補となっている。
今回、我々はこれらSSRIの効果比較を正確に行うため、各遺伝子型を検査項目に加え、うつ病またはうつ状態を呈する患者を対象としたPARとFLVの無作為比較試験を計画した。
[方法] 対象は、関西医科大学精神神経科に外来通院または入院中で、DSM?�犬梁腓Δ追臓△Δ追太�双極障害あるいは気分変調性障害の診断基準を満たし、今回のエピソードが未治療かつ書面にて同意の得られた20歳以上の日本人患者とした。PAR・FLVの服用は封筒法により治療前に無作為に割り付けられた。PAR 20 mg、FLV 50 mgの初期用量で治療を開始し、症状改善程度に応じてPAR 40 mg、FLV 150 mgまで増量可能とした。抗うつ薬の併用は禁止とし、マイナートランキライザーの併用は試験前からの継続した場合に可能とし、睡眠導入剤の併用は可能とした。臨床効果の指標として、開始時から経時的にHamilton Depression Rating Scale(HAMD)評価を行った。うつ症状を詳細に評価するために、Serrettiらの論文を参照しHAMDの項目を以下のクラスターに分類した。：core（項目1,2,7,8,10,13）,sleep(項目4,5,6),activity(項目7,8)psychic anxiety(項目9,10),somatic anxiety(項目11,12,13),delusion(項目2,15,20)。治療効果は、HAMDの21項目総合点、17項目までの得点、さらに、各クラスター分類の得点において、改善率（[投与前HAMDスコア‐評価時HAMDスコア] /投与前HAMDスコア×100）を算出することにより評価した。薬剤間の比較および遺伝子型群間の比較はウィルコクソンの順位和検定により統計的に解析した。遺伝子多型判定のため、末梢血からゲノムDNAを抽出した。遺伝子解析用の試料は、個人情報識別管理者が連結匿名化し、管理を厳重に行った。各種遺伝子型の判定にはPCR法を用いた。また、血漿中薬物濃度測定のため、一定の服用量を10日間以上継続出来ている患者を対象に、末梢血（5mL）を採取した。最終服薬時刻および採血時刻を記録した。
[結果] 現在までに、PAR投与群およびFLV投与群で各22名、計44名が本試験に参加した。44名中、8名が吐気等の副作用で、6名が原因不明で中断した。今回の中間解析では6週の試験を完遂した30名を対象とした。その内訳はPAR/FLV：15/15；男/女：15/15；平均年齢46.5±15.7であった。HAMDの21項目総合点は投与前の平均が20.9±7.4であった。PAR投与群とFLV投与群間での投与前HAMDスコア及び各クラスターに有意差は認められなかった。
1）薬剤投与後3・4週時においてPAR投与群はFLV投与群に比して、HAMD21項目総合点（p=0.017）、17項目までの得点（p=0.013）の改善率が統計的に有意と判定された。
2）しかし、薬剤投与後5・6週時においては、3・4週時にみられた項目における有意差は認められなかった。
3）5HTTLPR遺伝子多型（l型およびs型）の分布では、l/l保持者がPARで2名、FLVで0名、l/s保持者がPARで7名、FLVで3名、s/s保持者がPARで6名、FLVで12名であった。
4）lアレル保有者(l/lおよびl/s)とs/s保有者間で各クラスターにおいて投与前HAMDスコアに有意差は認められなかったが、薬剤投与後3・4週時においてlアレル保持者はs/s保持者に比して、HAMD21項目総合点（p=0.010）、17項目までの得点（p=0.010）、somatic anxiety（p=0.011）の改善率が統計的に有意と判定された。
5）しかし、薬剤投与後5・6週時においては、lアレル保有者(l/lおよびl/s)とs/s保有者間の有意差は観察されなかった。
[考察] 今回の日本人を対象にしたPARとFLVの比較臨床試験では、PAR?FLVの治療効果の比較に際し、服用薬剤の反応性に影響しうる因子を考慮し、純粋な薬物の治療効果のみの比較を試みたものである。つまり、現時点の途中経過では、PAR投与群にlアレル保持者が偏っており、遺伝子型が両薬剤間に均等に分布していない状況にあることを考慮する必要がある。遺伝子多型を考慮しない薬剤間の比較では、3・4週時におけるHAMDの21項目総合点および17項目までの得点において、PAR投与群はFLV投与群に比して良好な治療効果を示した。また、5・6週時では治療効果に有意差が認められなかったことから、PARはFLVに比べてうつ症状に対する効果発現が早い可能性が示唆された。一方、5HTT LPRについて、これまでに大うつ病性障害患者を対象にしたSSRIに対する治療効果との関連性を検討した文献を調べると、西欧人を対象にしたものではl保持者がs保持者に比べ治療反応性がよいとされているが、韓国人、日本人を対象にしたものでは、それとは全く反対のs保持者が治療反応性がよいとの結果が報告されている。しかし、最近中国人を対象にした検討において西欧人と同様の結果が報告された。今回の我々の研究においては、3・4週時における、HAMDの21項目総合点、17項目までの得点およびsomatic anxietyにおいて、lアレル保持者はs/s保持者に比して良好な治療効果を示し、これは西欧人や中国人を対象にした研究と同様の傾向を示すものであった。また、5・6週時では両群間の治療効果に有意差は認められなくなったことから、lアレルを持つ者はうつ症状、特に身体不安に対してSSRIの効果発現が早いと考えられる。
これらの結果を総合的に判断すると、現段階では遺伝子型の偏りがPAR投与群における投与後4週時の高い治療効果に影響している可能性を否定できない。本研究は継続的に実施しており、症例数の追加と共に、血中濃度との関係や他の遺伝的因子（5HTT VNTR、TPH、MAO-A等）の解析も進めている。今後、これらの結果に基づき、科学的な薬剤間効果比較の成績を公表する予定である。
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