| risperidoneの血中濃度と臨床効果、錐体外路症状、cytochromeP4502D6遺伝子多型との関連
柿原慎吾、吉村玲児、松本知万、加治恭子、新開浩二、山田恭久、後藤牧子、上田展久、大森 治、中村 純
産業医科大学精神医学教室
[緒言] 非定型抗精神病薬であるrisperidone(RIS)に関して臨床精神薬理学的観点から様々な検討を行った。具体的には(研究1)RISおよびその活性代謝産物9-hydroxyrisperidone(9OH-RIS)の血中濃度と臨床効果との関連、(研究2)RISおよび9OH-RISの血中濃度と副作用発現との関連、(研究3)RISの血中catecholamine代謝産物への影響、(研究4)喫煙(cotinine)とcaffeineの血中RIS濃度に及ぼす影響、(研究5)chtochromeP450(CYP)2D6*10遺伝子多型のRIS代謝に及ぼす影響に関して検討した。(研究1), (研究2)に関しては、これまでの比較的少数例を対象とした報告では、RISの血中濃度と臨床効果とは関連がなく、錐体外路症状発現と関連があるとする報告が多い。(研究4)に関しては、我々の予備的研究の結果では、統合失調症の陽性症状に対するRISの作用は血中HVA動態と、陰性症状に対する作用には血中MHPG動態とそれぞれ関連があった。また、(研究5)に関しては、CYP2D6*10遺伝子多型がRIS代謝に影響を及ぼすとの報告が多いが、影響しないとの報告もある。本研究の目的はこれらを総合的に融合させることにより、RISに対する治療反応性や副作用発現の予測に役立てる事にある。
[対象と方法] 産業医科大学病院神経精神科の外来および入院患者136例(M/F: 58/78, age: 37.3±13.7)でDSM-�犬砲�ける統合失調症の診断基準を満たし、RISが投与された患者を対象とした。その内、研究2に関しては101例(M/F: 42/59)、研究3に関しては74例(M/F: 29/45)、研究5に関しては41例(M/F: 20/21)を対象とした。各患者の臨床症状に応じて、主治医の判断によりRISを至適投与量まで増量した。精神症状の評価はPANSS、錐体外路症状評価はSimpson and Angusを用いて行った。臨床症状および錐体外路症状は、RIS投与前と至適投与量到達2週間後に評価し、PANSS得点で50%以上の改善を示した者をresponderとした。RISおよび9OH-RISの血中濃度をOlesenと Linnetの方法、血中3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol(MHPG)濃度をMinegishiとIshizakiの方法、血中homovanillic acid(HVA)濃度をYeungらの方法、またcotinineとcaffeineの血中濃度はPacificiの方法に従ってHPLCを用いて分析した。さらにCYP2D6*10遺伝子多型はGarcia-Barceloの方法に従って分析した。患者には書面にて説明と同意を得ており、本研究は産業医科大学倫理委員会の承認を受けている。
[結果] (1)血中RIS、9OH-RISおよびRIS＋9OH-RIS濃度とPANSS改善率との間には直線的ならびに曲線的相関いずれも認められなかった。(2)血中RIS、9OH-RISおよびRIS＋9OH-RIS濃度とSimpson and Angus得点との間には有意な相関が認められた。(3)responder群ではRIS投与前の血中HVA濃度がnonresponder群と比較して有意に高値であったが、血中MHPG濃度に関しては両群間に差は認められなかった。(4)RISによるPANSS改善率と血中HVA濃度の低下との間には有意な相関が認められたが、PANSS改善率と血中MHPG濃度の変化との間には相関はなかった。(4)喫煙者と非喫煙者との間で血中RIS濃度に有意な差はなく、血中cotinineおよびcaffeine濃度と血中RIS濃度にはいずれも相関は認められなかった。(5)CYP2D6遺伝子のエクソン1においてC188Tの変異があるものをmut、変異のないものをwtとするとwt/wt、wt/mut、mut/mutの3群間で血中RIS濃度ならびにRIS/9OH-RIS ratioに有意差はみとめられず、これらの3群間でPANSS改善率やSimpson and Angus得点に有意差は認められなかった。
[結論] (1)RISや9OH-RISの血中濃度は臨床効果とは関連がなく、錐体外路症状発現と関連している可能性がある。(2)RIS投与前の血中HVA濃度が治療反応性の指標となる可能性があり、RISのdopamine神経系への作用が臨床効果と関連している可能性が示唆される。(3)喫煙やcaffeine摂取が血中RIS濃度におよぼす影響は少ない(CYP1A2のRIS代謝への関与は少ない)可能性がある。(4)CYP2D6*10遺伝子多型のRISから9OH-RISへの代謝の影響は少なく、更には臨床効果や副作用発現との関連もなかった。以上のことから、RIS投与前の血中HVA濃度の測定が治療反応予測に、また投与後定常状態での血中RISおよび9OH-RIS濃度の測定が副作用発現予測にそれぞれ有用である可能性が示唆された。
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